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Involución del SNC en la senilidad normal y patológica

Involución del SNC en la senilidad normal y patológica

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Investigación

Se dedica al estudio de la involución morfofuncional normal (senil) y patológica del Sistema Nervioso Central para explicar la patogenia de las enfermedades neurodegenerativas y definir Biomarcadores centrales y periféricos que sirvan para el diagnóstico de las enfermedades así como para desarrollar nuevas líneas de tratamiento. Los estudios se llevan a cabo con un abordaje multidisciplinario, morfológico, histoquímico y bioquímico. Se estudian las enfermedades de Alzheimer y Creutzfeldt-Jakob en humanos, el scrapie en la oveja y modelos experimentales de Alzheimer y de estrés oxidativo del SNC en ratas.

Líneas de investigación

1) Estudio de biomarcadores amiloideos y no amiloideos (marcadores de estrés oxidativo, citoquinas, elementos de sistemas proinflamatorios, etc.) en sangre periférica de humanos con enfermedad de Alzheimer, y otras demencias (Vascular, Frontotemporal, MCI)

Se estudian, mediante técnicas histoquímicas, bioquímicas y microespectroscópicas, biomarcadores sanguíneos amiloideos (APP; ABeta -40, -42, -43; Oligómeros) en células y fracciones sanguíneas acelulares en diversas situaciones de senilidad y demencia. Se correlacionan con la clínica y con la situación de otros marcadores (Citoquinas; Marcadores de Estrés Oxidativo; etc.) con el fin de desarrollar protocolos de diagnóstico y de seguimiento del curso de la enfermedad. Se están desarrollando dos patentes.

2) Estudio de Biomarcadores centrales y periféricos en primates no humanos y modelos experimentales de Alzheimer (ratones transgénicos)

Se estudian, mediante técnicas histoquímicas y bioquímicas biomarcadores cerebrales y sanguíneos, amiloideos y no-amiloideos (Citoquinas; Marcadores de Estrés Oxidativo; etc.) con el fin de entender el curso de la patogenia y desarrollar protocolos de diagnóstico y tratamiento.

3) Características de la corteza cerebelosa humana en la involución senil, en las Enfermedades de Alzheimer (EA), Creutzfeldt-Jakob (ECJ) e Imsomnio Familiar Fatal (IFF), así como en el scrapie

Se estudian los cambios morfológicos e histoquímicos de las neuronas y las células gliales para detectar los primeros cambios patológicos (sistemas pro-inflamatorios, reacciones gliales, apoptosis neuronal, etc.) así como posibles mecanismos de neuroprotección (cambios en proteínas sinapticas y sistemas neurotróficos, etc.)

4) Caracterización de los modelos experimentales de Alzheimer obtenidos por lesión/ disfunción del núcleo basal de la rata blanca. Evolución a largo plazo (tres años)

Los modelos animales experimentales de Alzheimer se han obtenido por la inyección unilateral estereotáxica de soluciones de neurotoxinas (ácidos iboténico, quisquálico y NMDA -7,5 a 100nmols-). Se estudian los cambios involutivos y adaptativos en el sistema colinérgico basalo-cortical y en la corteza.

5) Efectos en el SNC de la activación de los receptores nicotínicos en animales jóvenes y seniles normales y en modelos de Alzheimer experimental. Su relación con el estrés oxidativo, el curso patogénico y los posibles tratamientos.

Se estudian, mediante técnicas histológicas, histoquímicas, bioquímicas y microespectroscópicas, diversos tipos de efectos, adaptativos e involutivos, inducidos en el SNC por la administración de nicotina (en tratamientos agudos y crónicos) en los diversos grupos de ratas mencionados más arriba. Su fin es demostrar las posibilidades terapéuticas preventivas o paliativas de los agonistas nicotínicos en la enfermedad de Alzheimer y en otros trastornos cognoscitivos más leves. El contenido de diversos péptidos neurotróficos (VIP, NGF, etc.) aumenta con algunos tratamientos nicotinérgicos. La activación nicotínica puede inducir estrés oxidativo pero antagoniza los efectos inducidos por otras substancias que aumentan el estrés oxidativo (anfetaminas, ácido kainico)

6) Primacía de las alteraciones neurogliales (astrogliales, oligodendrogliales, microgliales) en las Enfermedades Neurodegenerativas: génesis, desarrollo y posibilidades terapéuticas. Estudios en cerebros humanos y en modelos de Alzheimer experimental. Estudio de las correlaciones patológicas neurogliales degenerativas en estas enfermedades con las ocurridas en enfermedades sistémicas metabólicas (obesidad, diabetes, resistencia a la insulina)

Personal 

Adolfo Toledano Gasca

Investigador Principal

Metodología más relevante:
Abordaje multidisciplinario (morfológico, histoquímico- ambos a nivel de la microscopía óptica y electrónica- y bioquímico). Análisis de imagen y reconstrucción tridimensional de las estructuras normales y patológicas.

Publicaciones 

Publicaciones representativas 

  • Toledano-Díaz A, Álvarez MI, Toledano A. The relationships between neuroglial and neuronal changes in Alzheimer’s disease, and the related controversies II: gliotherapies and multimodal therapy. J Cent Nerv Syst Dis. 2022 Nov 14;14:11795735221123896. doi: 10.1177/11795735221123896.  

  • Toledano-Díaz A, Álvarez MI, Toledano A. The relationships between neuroglial alterations and neuronal changes in Alzheimer’s disease, and the related controversies I: Gliopathogenesis and glioprotection. J Cent Nerv Syst Dis. 2022Oct 9;14:11795735221128703. doi: 10.1177/11795735221128703

  • Toledano-Díaz A, Álvarez MI, Rodríguez JJ, Badiola JJ, Monzón M, Toledano A. Reflections on Cerebellar Neuropathology in Classical Scrapie. Biomolecules. 2021 Apr 28;11(5):649. doi: 10.3390/biom11050649. 

  • Toledano-Díaz A, Álvarez MI, Toledano A Glial Alterations in Aging and Alzheimer’s Disease: A Novel Basis to Understand, Prevent and Treat the Degenerative Process. OBM Geriatrics 2020; 4(2), doi:10.21926/obm.geriatr.2002117

  • Merino JJ, Muñetón-Gomez V, Muñetón-Gómez C, Pérez-Izquierdo MÁ, Loscertales M, Toledano Gasca A. Hippocampal CCR5/RANTES Elevations in a Rodent Model of Post-Traumatic Stress Disorder: Maraviroc (a CCR5 Antagonist) Increases Corticosterone Levels and Enhances Fear Memory Consolidation. Biomolecules. 2020 Feb 1;10(2):212. doi: 10.3390/biom10020212. 

  • Merino JJ, Cabaña-Muñoz ME, Toledano Gasca A, Garcimartín A, Benedí J, Camacho-Alonso F, Parmigiani-Izquierdo JM. Elevated Systemic L-Kynurenine/L-Tryptophan Ratio and Increased IL-1 Beta and Chemokine (CX3CL1, MCP-1) Proinflammatory Mediators in Patients with Long-Term Titanium Dental Implants. J Clin Med. 2019 Sep 2;8(9):1368. doi: 10.3390/jcm8091368.

  • Merino JJ, Parmigiani-Izquierdo JM, Toledano Gasca A, Cabaña-Muñoz ME. The Long-Term Algae Extract (Chlorella and Fucus sp) and Aminosulphurate Supplementation Modulate SOD-1 Activity and Decrease Heavy Metals (Hg++, Sn) Levels in Patients with Long-Term Dental Titanium Implants and Amalgam Fillings Restorations. Antioxidants (Basel). 2019 Apr 16;8(4):101 doi: 10.3390/antiox8040101.

  • Rodriguez-Casado A, Toledano-Díaz A, Toledano A. Defective Insulin Signalling, Mediated by Inflammation, Connects Obesity to Alzheimer Disease; Relevant Pharmacological Therapies and Preventive Dietary Interventions. Curr Alzheimer Res. 2017;14(8):894-911. doi: 10.2174/1567205014666170316161848.

  • Toledano A, Merino JJ, Rodríguez JJ. Editorial: Neuroglia in Alzheimer’s Disease: From Cohort to Contestant in the Disease Progression and its Therapy. Curr Alzheimer Res. 2016;13(4):318-20. doi: 10.2174/156720501304160314173258.

  • Toledano A, Álvarez MI, Toledano-Díaz A, Merino JJ, Rodríguez JJ. Brain local and regional neuroglial alterations in Alzheimer’s Disease: cell types, responses and implications. Curr Alzheimer Res. 2016;13(4):321-42. doi: 10.2174/1567205013666151116141217

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  • Alvarez MI, Lacruz C, Toledano-Díaz A, Monleón E, Monzón M, Badiola JJ, Toledano A. Calretinin-immunopositive cells and fibers in the cerebellar cortex of normal sheep. Cerebellum. 2008;7(3):417-29. doi: 10.1007/s12311-008-0044-x.
  • Carmona P, Molina M, Calero M, Bermejo-Pareja F, Martínez-Martín P, Toledano A. Discrimination Analysis of Blood Plasma Associated with Alzheimer’s DiseaseUsing Vibrational Spectroscopy. J Alzheimers Dis. (2013) Jan 8. [En prensa] PubMed PMID: 23302656.
  • A. Toledano, MI. Alvarez, E. Monleón, A. Toledanodiaz, JJ.Badiola, M. Monzon. Changes induced by natural Scrapie in the calretinin-immunopositive cells and fibres of the sheep cerebellar cortex. Cerebellum 11: 593-604 (2012) (on-line DOI 101007/s12311-011-0335-5)
  • P Carmona, M Molina, M Calero, F Bermejo-Pareja, P Martínez-Martín, MI Alvarez, A Toledano. Infrared spectroscopic analysis of mononuclear leukocytes in peripheral blood from Alzheimer’s disease patients. Anal Bioanal Chem. 402:2015–2021 (paper in forefront, DOI 0.1007/s00216-011-5669-9) (2012)
  • Toledano, A.; Álvarez, M.I.; López-Rodríguez, A.B.; Toledano-Díaz, A.; Fernández-Verdecia, C.I. Does Alzheimer’s disease exist in all primates? Alzheimer pathology in non-human primates and its pathophysiological implications (I) Neurologia (English edition). 27:354-69 (2012)
  • Toledano, A.; Álvarez, M.I.; López-Rodríguez, A.B.; Toledano-Díaz, A.; Fernández-Verdecia, C.I. Does Alzheimer’s disease exist in all primates? Alzheimer pathology in non-human primates and its pathophysiological implications (II) Neurología. (English edition) (in press) (2012)
  • Toledano, A.; Álvarez, M.I.; Carmona, P.; Toledano-Díaz, A.; Fernández-Verdecia, C.I. Alzheimer pathology in non-human primates and its pathophysiological implications. In: Primates. Classification, evolution and behavior. E F Hughes and M Hill (eds). Nova Sciences Pub. New York, pp 71-110 (2012)
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  • Rodriguez-Casado J, Alvarez MI, De Miguel E, Toledano A, Carmona P (2007) Amphetamine Effects on Oxidative Stress and formation of proteic beta-sheet structures as Revealed by FTIR Microspectroscopy. Biopolymers. 86:437-446.
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  • Gragera R.R., Martínez-Rodríguez R, Capilla J., De Miguel E., Gomez-Segura I., Muñiz E., Álvarez M.I. and Toledano A. (2000). Localization of glyoxylate-dehidrogenase activity and glyoxylate-complex molecules in the rat prefrontal cortex. Enzymohistochemical and immunocytochemical study. J. Neurosci. Res. 59:561-567.
  • Monzon-Mayor M., Álvarez M.I., Arbelo-Galván J.F., Romero-Alemán M.M., Yanes C, Plaza M.L., Rodríguez J.R., Rodríguez J.J. and Toledano A. (2000). Long-term evolution of local, proximal and remote astrocyte responses after diverse nucleus basalis lesioning (an experimental Alzheimer model). GFAP immunocytochemical study. Brain Res. 865: 245-258.

LIBRO

Toledano A; Älvarez MI; Toledano-Díaz A. Peculiaridades de la Involución Normal y Patológica en Cerebelo Humano. Editorial Académica Española (OmniScriptum Marketing DEU GmbH; Bahnhofstr. 28; D-66111. Saarbrücken. libro-volumen, pp.1-113

Contacto

Dónde encontrarnos

Involución del SNC en la senilidad normal y patológica

Instituto Cajal CSIC. Avda. Doctor Arce, 37. 28002. Madrid

Otros 

Colaboraciones

  • Hospital Fundación Alcorcón.

  • Hospital General Universitario Gregorio Marañón.

  • Hospital Universitario La Paz.

  • Fundación Alzheimer Spain.

  • Instituto de Estructura de la Materia (CSIC).

  • Departamento de Reproducción Animal (INIA).

  • Departamento de Patología Animal. Facultad de veterinaria. Universidad de Zaragoza.

  • Instituto de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III.

  • Experto del Ministerio de Sanidad para la puesta en marcha del Plan Nacional Alzheimer y de la Estrategia para la lucha contra las enfermedades Neurodegenerativas del Sistema Nacional de Salud

Divulgación

Publicaciones:

  • A Toledano, Mª I Álvarez, S Toledano-Díaz (2008) La compleja evolución de la enfermedad de Alzheimer durante sus cien años de existencia: investigación, clínica y asistencia sociosanitaria. Acta Cient Tecnol. 13:31-37(2008)
  • A Toledano, MI Álvarez, A Toledano-Díaz .(2007) En el centenario del nobel a Cajal: el mérito y la vigencia de una trascendental obra científica. Acta Cient Tecnol. 12:24-31
  • A Toledano. (2007) Cajal: un nobel, una obra científica y una revolución en la historia de la medicina. ACTA 43:9-15
  • Toledano A. (2006) Misteriosas y peligrosas enfermedades priónicas o encefalopatías espongiformes transmisibles: nuevos y revolucionarios conceptos en patología. ACTA 41:23-33
  • Toledano A., Alvarez M.I., Toledano S. (2004) “El Proyecto REDAFIAL de la Fundación Alzheimer España y su sitio web http://alzheimer.rediris.es.” En “Aspectos Socio-sanitarios del Alzheimer.” Selmes J., Zaragozá F., Toledano A., Álvarez M.I., Toledano S. (Coordinadores) R. Acad. Farm./Fundación Casares Gil
  • Toledano A. (2003). La enfermedad de Alzheimer. El difícil equilibrio entre lo específico y lo genérico, lo posible y lo imposible. Acta Científica y Tecnológica. 7:33-40.

Cursos audiovisuales sobre la enfermedad de Alzheimer para personal sanitario. Fundación Alzheimer España, Fundación Iberdrola. (Ediciones 2005-2007)

  • «Curso avanzado sobre la enfermedad de Alzheimer para personal sanitario». A Toledano, MI Álvarez, S Toledano-Díaz. Audiovisual 45 minutos, monografía y colección de diapositivas para apoyo de profesorado.
  • «Aproximación al diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer». A Toledano, MI Álvarez, S Toledano-Díaz. Audiovisual 45 minutos, monografía y colección de diapositivas para apoyo de profesorado.
  • «Aproximación al tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer». A Toledano, MI Álvarez, S Toledano-Díaz. Audiovisual 45 minutos, monografía y colección de diapositivas para apoyo de profesorado.
  • «Estimulación mental de enfermos de alzheimer: Ejercicios de Terapia Ocupacional». J Fernández González, A Toledano, MI Álvarez, S Toledano-Díaz. Audiovisual 45 minutos, monografía, cloección de fichas y colección de diapositivas para apoyo de profesorado.

Organización y mantenimiento de la comunidad virtual http://www.fundacionalzheimeresp.org (Comunidad virtual de amplio contenido informativo y formativo, 42 páginas web, 340.000 visitas año) y del observatorio Alzheimer http://www.observatorio.fundacionalzheimeresp.org

Cursos y seminarios para cuidadores de Alzheimer y para personal sanitario dedicado a demencias y enfermedades neurodegenerativas.

Centro de investigación en neurociencias dependiente del CSIC. Fundado en 1920 y dirigido en sus inicios por Santiago Ramón y Cajal. Referente mundial en el estudio del cerebro. Depositario del Legado Cajal.

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