CARTAS DEL 2 AL 7 DE COPAS

LA ASTROGLÍA EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Cartas del 2 al 7 de copas: la astroglía en enfermedades neurodegenerativas

Nuestro palo de Copas está representado por los astrocitos, unas células gliales que brindan un menú de servicios tan completo a las neuronas que, cuando falta algún ingrediente de los platos de la carta, surgen problemas  asociados con muchas enfermedades neurológicas. 

Existen más de 600 enfermedades del sistema nervioso de naturaleza múltiple y diversa, que los neurocientíficos investigan para, conociendo sus causas, diseñar sus posibles tratamientos. 

Entre las enfermedades neurológicas podemos citar las enfermedades de la conducta y las demencias (como el alzhéimer o la demencia con cuerpos de Lewy);  las enfermedades desmielinizantes (como la esclerosis múltiple); las enfermedades neuromusculares (hay 150, donde se incluyen ataxias y trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington); las infecciones del sistema nervioso (como las encefalopatías espongiformes provocadas por priones); la epilepsia; las enfermedades vasculares (como los ictus); la migraña y otras cefaleas; los tumores cerebrales (como los gliomas); las afecciones traumáticas del sistema nervioso; los trastornos del desarrollo del sistema nervioso, o los trastornos tóxico-metabólicos y carenciales, sin olvidar los trastornos del sueño y otros trastornos como los del espectro autista [1][2]. 

Se sabe que algunas son hereditarias (como la enfermedad de Huntington, neuropatías periféricas como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, ataxias como la de Friedreich o distrofias como la de Duchenne y Becker) y para una de ellas, la enfermedad de Huntington, se ha localizado en el genoma humano el gen mutante que la provoca. Esto permite identificar la enfermedad antes de que aparezcan sus síntomas, para anticipar sus consecuencias y afinar los tratamientos. Otras enfermedades, como la esclerosis múltiple, son de origen autoinmunitario, aunque se ignore qué es lo que provoca que sea el sistema inmunitario del individuo el que ataque sus propias estructuras nerviosas. De muchas enfermedades neurológicas se desconocen las causas exactas, pero es muy probable que exista susceptibilidad genética y factores de riesgo (hereditarios o no) que aumentan las posibilidades de padecerlas, aunque no sean suficientes ni necesarios para sufrirlas.

Dentro del abanico de enfermedades del sistema nervioso, las enfermedades neurodegenerativas son las más prevalentes en la actualidad, ya que están muy relacionadas con el envejecimiento generalizado de la población, cada vez más numerosa y con mayor esperanza de vida. Cuando en entradas anteriores hablamos de la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple vimos que todas suelen evolucionar de modo progresivo, además de afectar no solo a quien las padece sino a su entorno más cercano [1]. Por ello, la  Organización Mundial de la Salud ha advertido de que se han convertido en un problema de salud mundial con graves consecuencias, tanto humanas como sociales y económicas, que es necesario atender con urgencia. 

Las enfermedades neurodegenerativas son procesos crónicos que se caracterizan por la muerte progresiva de neuronas en diferentes regiones del sistema nervioso, lo que provoca un deterioro funcional de las partes afectadas, sean motoras, sensoriales o cognitivas. Esta pérdida paulatina de las células nerviosas es la responsable de los signos y síntomas neurológicos y neuropsicológicos  que las caracterizan [3].

Aunque en nuestra neurobaraja asociamos la enfermedad de Alzheimer con las neuronas (porque, entre otras cosas, ocurre un deterioro del axón), y la esclerosis múltiple con los oligodendrocitos (al tratarse de una enfermedad desmielinizante), lo cierto es que resulta imposible atribuir a un solo tipo de células nerviosas la responsabilidad de las enfermedades neurológicas. Lo que sí es cierto es que en la mayoría de ellas intervienen de algún modo los astrocitos. ¿Adivinas por qué?
Pues porque los astrocitos son las células gliales más abundantes del sistema nervioso central y porque son esenciales para su buen funcionamiento.  No solo participan formando el armazón que estructura y sostiene físicamente el tejido nervioso, sino que protegen al cerebro de la entrada de patógenos (gracias a la barrera hematoencefálica); intervienen  en la regulación metabólica  y en el reciclaje de neurotransmisores; gestionan la reserva de glucógeno (para suministrar la energía necesaria a demanda de las neuronas); controlan y regulan el flujo sanguíneo que aporta oxígeno y nutrientes a las neuronas; modulan la actividad neuronal e intervienen en el modo de procesar la información nerviosa; participan en las sinapsis tripartitas y asumen funciones relacionadas con  el desarrollo y la plasticidad neuronal. Además, los astrocitos coordinan la producción de mielina y colaboran con la microglía en las labores defensivas. Por eso es lógico que el mal funcionamiento de los astrocitos intervenga en las enfermedades neurológicas, sobre todo neurodegenerativas, e incluso esté muy relacionado con los síntomas neuropsiquiátricos [13].
Los estudios más recientes aportan pruebas fisiológicas y patológicas del abanico de formas y funciones de los astrocitos, que  constituyen una variada población de células con funciones muy específicas dependientes de los circuitos neurales en los que intervienen como moduladores [4]. Así pues, en el encéfalo humano, junto a los astrocitos protoplasmáticos de la sustancia gris que participan en las sinapsis tripartitas y a los astrocitos fibrosos asociados a los axones neuronales en la sustancia blanca, parece que existe un tercer tipo de astrocitos reactivos. Aunque no existen astrocitos reactivos prototípicos, porque ya hemos dicho que adoptan diferentes estados dependiendo del contexto en el que se encuentran, frente a cualquier daño o amenaza (accidente vascular, enfermedad o infección) reaccionan con cambios morfológicos, moleculares y funcionales  [6] que pueden resultar neuroprotectores o, al contrario, perjudiciales según el contexto patológico y los circuitos o microcircuitos nerviosos en los que estén implicados. Esta activación es heterogénea y variable: cuando es neurotóxica parece que implica los fenotipos M1 de la microglía y A1 de los astrocitos, y cuando es neuroprotectora son los fenotipos M2 en la microglía y A2 en los astrocitos [5]. 
Un ejemplo de esto ocurre cuando los astrocitos asumen funciones defensivas junto a la microglía para hacer frente a ciertas lesiones cerebrales formando la llamada cicatriz glial, o participando en los procesos fisiológicos de neuroinflamación desencadenados para combatir cualquier perturbación en el tejido nervioso. 
La cicatriz glial se forma en caso de lesiones graves y es esencial en la reparación del tejido dañado del sistema nervioso central, ya que funciona como barrera de migración celular alrededor de las zonas donde se necesita una intensa inflamación, restringiendo la propagación de células inflamatorias y agentes que dañan el tejido sano adyacente [15].
La neuroinflamación está muy asociada con enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, el párkinson, o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y en el corazón de esta respuesta se hallan los cambios morfológicos, moleculares y funcionales tanto de la microglía como de los astrocitos. 
Parece claro que las anomalías en la función astrocítica están relacionadas con la aparición de muchas enfermedades neurodegenerativas [9]. Así pues, el papel que juegan los cambios de la función de los astrocitos en las enfermedades del sistema nervioso central puede deberse  [5][7][8][4]: 
    • a los efectos negativos derivados de la pérdida de funciones neuroprotectoras de los astrocitos (parcial, porque algunos estudios [2] apuntan a que incluso en situaciones patológicas todos o parte de los astrocitos las mantienen);
    • al exceso de reactividad astrocitaria que puede resultar tóxica, o
    • a una combinación de ambos.

La respuesta de los astrocitos a cualquier tipo de daño, lesión o infección se lleva a cabo a través de un proceso denominado  «astrogliosis» [14]. Veamos a grandes rasgos qué papel juegan los astrocitos en algunas de las principales enfermedades neurodegenerativas.

– En la enfermedad de Parkinson se forman agregados intraneuronales de α-sinucleína, llamados Cuerpos de Lewy. Parece que la α-sinucleína también puede acumularse en el citoplasma de los astrocitos protoplásmicos, provocando la activación de la microglía y la producción de mediadores neuroinflamatorios. Se han observado también problemas de regulación de la barrera hematoencefálica y con el metabolismo del glutamato, cuya acumulación resulta tóxica para las neuronas [8].
– En la enfermedad de Huntington, la mutación en el gen HTT produce una proteína (denominada huntingtina) mutante que no solo perjudica a las neuronas. En los astrocitos, esta enfermedad provoca alteraciones en la señalización de calcio,  problemas con el reciclaje de neurotransmisores (como el glutamato) y la regulación de la concentración de potasio, además de disfunciones en las mitocondrias, exceso de colesterol y la adquisición de un fenotipo reactivo relacionado con la neuroinflamación [8][14].
– En la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) los astrocitos dejan de reciclar correctamente el glutamato, que se acumula en el medio extracelular. Aparecen también disfunciones en el transporte de lactato y con las especies reactivas del oxígeno, de modo que todo contribuye a crear factores tóxicos que activan la vía de la microglía y provocan daños en las motoneuronas. También parece alterarse la comunicación recíproca astrocito-neurona, de modo que en conjunto se producen una serie de interacciones multicelulares muy complejas que, entre otras cosas, activan mecanismos de muerte celular programada (apoptosis) [8].
– En la epilepsia parece que los astrocitos intervienen en el mecanismo de sincronización de las crisis. De nuevo parece ocurrir inactivación de los transportadores de glutamato, con lo que se favorecen las sinapsis excitadoras y se perturba la homeostasis [8].
– En la enfermedad de Alzheimer son las placas β-amiloides las que impactan el mal funcionamiento de los astrocitos: se altera la homeostasis del calcio, el metabolismo energético y oxidativo, de modo que los astrocitos se vuelven tóxicos para las neuronas [8].
Lo que está claro es que existen relaciones muy complicadas entre estas células gliales reactivas y aún quedan muchas incógnitas por despejar en los fenómenos de la plasticidad de los astrocitos que les permite promover la inflamación (fenotipos proinflamatorios) o luchar contra ella (fenotipos antiinflamatorios) [6]. En este sentido, las líneas de investigación se dirigen actualmente tanto a identificar biomarcadores de la neuroinflamación y dianas terapéuticas que puedan ayudar a ensayar fármacos capaces de modularla, como a desentrañar los mecanismos que están detrás de la plasticidad astrocitaria para explotarlos con fines terapéuticos [7] [11].  Incluso se está pensando en explotar esta plasticidad y la abundancia numérica de astrocitos para convertirlos en neuronas que sustituyan las destruidas por la enfermedad [12]. Sorprendente, ¿verdad?

¿Te ha picado la curiosidad y quieres saber más?

Asociaciones de pacientes:

FEDERACIÓN ESPAÑOLA DE PARKINSON https://www.esparkinson.es/la-federacion/

ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÍFICA (adELA) https://adelaweb.org/

ASOCIACIÓN ESPAÑOLA COREA DE HUNTINGTON (AECH) https://www.e-huntington.es/

ASOCIACIÓN NACIONAL DE PERSONAS CON EPILEPSIA (ANPE) https://www.anpeepilepsia.org/

NOTAS Y FUENTES CITADAS:

[1] GARCÉS, Mario (2016). Estudio sobre las enfermedades neurodegenerativas en España y su impacto económico y social. Informe documental elaborado por «Neuroalianza»  (Asociación Española de Enfermedades Neurodegenerativas) y la Universidad Complutense de Madrid, 180 pp. https://eprints.ucm.es/id/eprint/43893/1/Informe%20NeuroAlianza%20Completo%20v.51.pdf

[2] ZHOU, Y., SHAO, A., YAO, Y., TU, S., DENG, Y., and ZHANG, J. (2020). Dual roles of astrocytes in plasticity and reconstruction after traumatic brain injury. Cell Commun. Signal. 18 (1), 62. doi:10.1186/s12964-020-00549-2

[3] DOMÍNGUEZ MONEDERO, A. y F. GOÑI DE CERIO (2014). Enfermedades neurológicas y su tratamiento. Retos pendientes de la farmacología. Revista Pharmatec, Especial Biotecnología 2014 (10): pp. 40-44 https://www.pharmatech.es/descargar_documento/GAIKER.pdf

[4] DI CESARE MANNELLI, Lorenzo,  Stefania  CERUTI and Juan A. ORELLANA (2021). Editorial: Astrocytes, a Kaleidoscope of Diversities, a Pharmacological Horizon. Front Pharmacol 2021; 12: 638239. Publicado en línea el 8 de marzo doi: 10.3389/fphar.2021.638239

[5] GUILLAMÓN-VIVANCOS, T., U. GÓMEZ-PINEDO y J. MATÍAS-GUIU (2015). Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): función y caracterización molecular. Neurología (2015) 30(2): 119-129 https://www.elsevier.es/en-revista-neurologia-295-articulo-astrocitos-enfermedades-neurodegenerativas-i-funcion-S0213485313000042

[6] Astrocitos reactivos: un inexplorado nicho terapéutico para las enfermedades neurológicas. Investigación y Ciencia, 5 de marzo de 2021 https://www.investigacionyciencia.es/blogs/psicologia-y-neurociencia/37/posts/astrocitos-reactivos-un-inexplorado-nicho-teraputico-para-las-enfermedades-neurolgicas-19622

[7] KWON Hyuk-Sung and Seong-Ho KOH (2020). Neuroinflammation in neurodegenerative disorders: the roles of microglia and astrocytes. Translational Neurodegeneration (2020) 9:42 https://translationalneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-020-00221-2

[8] PHATNANI, H. and  Tom MANIATIS (2015). Astrocytes in Neurodegenerative Disesase. Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7:a020628 DOI: 10.1101/cshperspect.a020628

[9] TRUJILLO-ESTRADA, L., A. GOMEZ-ARBOLEDAS, S. FORNER, AC MARTINI, A. GUTIERREZ, Y D. BAGLIETTO-VARGAS, FM La FERLA. Astrocytes: From the Physiology to the Disease. Curr Alzheimer Res. 2019;16(8):675-698. http://www.eurekaselect.com/article/100542

[10] La Enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa, con mayor prevalencia en nuestro país. Afecta a más de 6.3 millones de personas en todo el mundo[1]

[11] GIOVANNONI, Federico and Francisco J. QUINTANA (2020). The Role of Astrocytes in CNS Inflammation. Trends in Immunology, Volume 41, Issue 9, 805 – 819  https://doi.org/10.1016/j.it.2020.07.007

[12] QUIAN, H., KANG X, HIAN, H., KANKG, X., HU, J. (2020). Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature 582: pp. 550 a 556.   https://doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4

[13] BEN HAIM, Lucile et Carole ESCARTIN. Astrocytes and neuropsychiatric symptoms in neurodegenerative diseases: Exploring the missing links. Current Opinion in Neurobiology, Volume 72, 2022, Pages 63-71. https://doi.org/10.1016/j.conb.2021.09.002

[14] KHAKH, B. S., BEAUMONTt, V., CACHOPE, R., MUNOZ-SANJUAN, I., GOLDMAN, S. A., & GRANTYN, R. (2017). Unravelling and Exploiting Astrocyte Dysfunction in Huntington’s Disease. Trends in neurosciences, 40 (7), 422–437.     https://doi.org/10.1016/j.tins.2017.05.002

[15]  MARTÍNEZ TAPIA, R. J.,  F. ESTRADA-ROJO, A.A. HERNÁNDEZ-CHÁVEZ, A. BARAJAS-MARTÍNEZ,  S. ISLAS ESCOTO, L. NAVARRO, A. CHAVARRÍA (2018).  Neuroinflamación: El Ying-Yang De La Neuroinmunología. Revista De La Facultad De Medicina (México), 61 (5): 44-53 

OTROS ENLACES DE INTERÉS

Canal YouTube Cerebrotes, de Clara García:

La importancia de la enfermedad de Huntington https://www.youtube.com/watch?v=QaHbf40DTuk
Actividad intelectual y la enfermedad de Huntington https://www.youtube.com/watch?v=oVlS13Pldso&t=192s

Canal YouTube EMP Sinapsis:

¿Qué es el párkinson? https://www.youtube.com/watch?v=39QtyibhWlM
¿Qué es la epilepsia y las convulsiones? https://www.youtube.com/watch?v=vzqJh–l1cs

SEGOVIA DE ARANA, José Mª y Francisco MORA TERUEL (coord.) (2002). Enfermedades neurodegenerativas. Farmaindustria, Serie Científica Madrid, 2002 http://envejecimiento.csic.es/documentos/documentos/segovia-neurodegenerativas-01.pdf

Francesc Palau Martínez, Ana Cuesta Peredo, Javier García Planells, Pilar González Cabo, Laia Pedrola Vidal, Reyes Calaramunt Alonso y Carmen Espinós Armero (2004). ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS HEREDITARIAS: Genes, mutaciones, clínica y epidemiología genética.  Unidad de Genética y Medicina Molecular, Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC). Documento 67/2005 «Memoria de la labor de investigación galardonada con la dotación para España de los Premios Reina Sofía 2004, de Prevención de Deficiencias». Real Patronato Sobre Discapacidad

Ashley M. INGIOSI, Christopher R. HAYWORTH, Daniel O. HARVEY, Michael J. REMPE, Jonathan P. WISOR and Marcos G. Frank. A Role for Astroglial Calcium in Mammalian Sleep and Sleep Regulation.  Current Biology (2020). DOI:  https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.08.052  https://doi.org/10.1016/j.it.2020.07.007

CHNEIWEISS, H. (2005). Et l’épilepsie devint une maladie de l’astrocyte. MS / Médecine Sciences, Volume 21, numéro 12, décembre 2005, p. 1023–1025   https://www.erudit.org/fr/revues/ms/2005-v21-n11-ms1023/012003ar/

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