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Esteroides neuroactivos
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Investigación
Los esteroides neuroactivos ocupan un lugar importante entre las señales que afectan el desarrollo y la función cerebral. En nuestro laboratorio investigamos los mecanismos de acción de los esteroides neuroactivos, en neuronas y glía centrándonos principalmente en los efectos de las hormonas ováricas en la plasticidad neuronal y la neuroprotección.
Nuestro grupo está interesado en estudiar los efectos de los estrógenos en el cerebro. Los estrógenos además de ser hormonas gonadales son esteroides neuroactivos que se sintetizan en el cerebro.
Líneas de investigación
La investigación la hemos abordado desde dos vertientes:
1) Neuroprotección
Los estrógenos han demostrado ser neuroprotectores en modelos de animales de enfermedades del sistema nervioso que cursan con neuroinflamación y que presentan diferencias sexuales ya sea en incidencia, edad de aparición, sintomatología y respuesta al tratamiento.
Los estudios están orientados a caracterizar la respuesta de las células gliales astrocitos y microglía en modelos de inflamación, las diferencias sexuales de dicha respuesta y el efecto de los estrógenos exógenos en ambos sexos.
2) Desencadenantes de señales proneurales durante el desarrollo en condiciones fisiológicas y enfocadas a la reparación en caso de lesión
en este contexto hemos descrito una vía de señalización mediante la cual el estradiol es capaz de inhibir la vía de señalización del receptor Notch y modificar el árbol dendrítico y la sinaptogénesis de las neuronas en cultivo. Bajo este paradigma hemos identificado y descrito la intervención de unas proteínas, Ngn3, Formina1 y la Kinesina 21B. Actualmente estamos estudiando el papel de la kinesina Kif21B, como mediadora del aumento en la expresión de la Ngn3 producido por el estradiol.
Los resultados obtenidos en ambas situaciones, nos llevan a preguntarnos si determinadas enfermedades del sistema nervioso tendrían que ser tratadas de forma diferente en hombres y en mujeres.
Personal
Franco Juan Cruz
Investigador predoctoral
Elisa Baides
Tecnico
eli@cajal.csic.es
Álvaro Bautista
Investigador predoctoral
bautistaalvaro@gmail.com
Pablo Duque
Estudiante de TFM
pduq.uni@gmail.com
Publicaciones
Publicaciones representativas
- Garcia-Segura LM*, Méndez P, Arevalo MA*, Azcoitia I. Neuroestradiol and neuronal development: Not an exclusive male tale anymore. Front Neuroendocrinol. 71:101102 (2023). doi: 10.1016/j.yfrne.2023.101102
- Santos-Toscano R, Arevalo MA, Garcia-Segura LM, Grassi D, Lagunas N. Interaction of gonadal hormones, dopaminergic system, and epigenetic regulation in the generation of sex differences in substance use disorders: A systematic review. Front Neuroendocrinol. 71:101085 (2023). doi: 10.1016/j.yfrne.2023.101085
- Ganchala D, Pinto-Benito D, Baides E, Ruiz-Palmero I, Grassi D and Arevalo MA. Kif21B mediates the effect of estradiol on the morphological plasticity of mouse hippocampal neurons. Front. Mol. Neurosci. 16:1143024 (2023) doi: 10.3389/fnmol.2023.1143024
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Auzmendi-Iriarte J, Moreno-Cugnon L, Saenz-Antoñanzas A, Grassi D, de Pancorbo MM, Arevalo MA, Wood IC, Matheu A. High levels of HDAC expression correlate with microglial aging. Expert Opin Ther Targets. 2022 Oct;26(10):911-922. doi: 10.1080/14728222.2022.2158081. Epub 2022 Dec 15. PMID: 36503367.
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McGovern AJ, Arevalo MA, Ciordia S, Garcia-Segura LM, Barreto GE. Respirasome Proteins Are Regulated by Sex-Hormone Interactions in the Brain. Int J Mol Sci. 2022 Nov 25;23(23):14754. doi: 10.3390/ijms232314754. PMID: 36499081; PMCID: PMC9741126.
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Dolcetti FJC, Falomir-Lockhart E, Acuña F, Herrera ML, Cervellini S, Barbeito CG, Grassi D, Arevalo MA*, Bellini MJ*. IGF1 gene therapy in middle-aged female rats delays reproductive senescence through its effects on hypothalamic GnRH and kisspeptin neurons. Aging (Albany NY). 2022 Nov 1;14(21):8615-8632. doi: 10.18632/aging.204360. Epub 2022 Nov 1. PMID: 36326686; PMCID: PMC9699762.
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Cabrera Zapata LE, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ, Arevalo MA. Genetics and Epigenetics of the X and Y Chromosomes in the Sexual Differentiation of the Brain. Int J Mol Sci. 2022 Oct 14;23(20):12288. doi: 10.3390/ijms232012288. PMID: 36293143; PMCID: PMC9603441.
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Cabrera Zapata LE, Cambiasso MJ, Arevalo MA. Epigenetic modifier Kdm6a/Utx controls the specification of hypothalamic neuronal subtypes in a sex-dependent manner. Front Cell Dev Biol. 2022 Oct 4;10:937875. doi: 10.3389/fcell.2022.937875. PMID: 36268511; PMCID: PMC9577230.
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Freire-Regatillo A, Diaz-Pacheco S, Frago LM, Arévalo MÁ, Argente J, Garcia-Segura LM, de Ceballos ML, Chowen JA. Sex Differences in Hypothalamic Changes and the Metabolic Response of TgAPP Mice to a High Fat Diet. Front Neuroanat. 2022 Jul 26;16:910477. doi: 10.3389/fnana.2022.910477. PMID: 35958733; PMCID: PMC9361789.
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Lagunas N, Fernández-García JM, Blanco N, Ballesta A, Carrillo B, Arevalo MA, Collado P, Pinos H, Grassi D. Organizational Effects of Estrogens and Androgens on Estrogen and Androgen Receptor Expression in Pituitary and Adrenal Glands in Adult Male and Female Rats. Front Neuroanat. 2022 Jun 23;16:902218. doi: 10.3389/fnana.2022.902218. PMID: 35815333; PMCID: PMC9261283.
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Pinto-Benito D, Paradela-Leal C, Ganchala D, de Castro-Molina P, Arevalo MA. IGF-1 regulates astrocytic phagocytosis and inflammation through the p110α isoform of PI3K in a sex-specific manner. Glia. 2022 Jun;70(6):1153-1169. doi: 10.1002/glia.24163. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35175663; PMCID: PMC9305764.
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Klionsky DJ, et all. (2021) Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition) Autophagy. 17(1):1-382. doi: 10.1080/15548627.2020.1797280.
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Yanguas-Casás N, Torres C, Crespo-Castrillo A, Diaz-Pacheco S, Healy K, Stanton C, Chowen JA, Garcia-Segura LM, Arevalo MA, Cryan JF, de Ceballos ML (2021) High-fat diet alters stress behavior, inflammatory parameters and gut microbiota in Tg APP mice in a sex-specific manner. Neurobiol Dis. 159:105495. doi: 10.1016/j.nbd.2021.105495.
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Cabrera Zapata LE, Cisternas CD, Sosa C, Garcia-Segura LM, Arevalo MA*, Cambiasso MJ* (2021) X-linked histone H3K27 demethylase Kdm6a regulates sexually dimorphic differentiation of hypothalamic neurons. Cell Mol Life Sci. 78(21-22):7043-7060. doi: 10.1007/s00018-021-03945-0
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Ortiz-Rodriguez A, Arevalo MA (2020) The Contribution of Astrocyte Autophagy to Systemic Metabolism.Int J Mol Sci. 21(7):2479. doi: 10.3390/ijms21072479.
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Crespo-Castrillo A, Arevalo MA (2020) Microglial and Astrocytic Function in Physiological and Pathological Conditions: Estrogenic Modulation. Int J Mol Sci. 21(9):3219. doi: 10.3390/ijms21093219
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Yanguas-Casás N, Crespo-Castrillo A, Arevalo MA, Garcia-Segura LM (2020) Aging and sex: Impact on microglia phagocytosis. Aging Cell. 19(8): e13182. doi: 10.1111/acel.13182
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Cisternas CD, Cabrera Zapata LE, Mir FR, Scerbo MJ, Arevalo MA, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ (2020) Estradiol-dependent axogenesis and Ngn3 expression are determined by XY sex chromosome complement in hypothalamic neurons. Sci Rep. 10(1):8223. doi: 10.1038/s41598-020-65183-x.
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Crespo-Castrillo A, Garcia-Segura LM, Arevalo MA (2020) The synthetic steroid tibolone exerts sex-specific regulation of astrocyte phagocytosis under basal conditions and after an inflammatory challenge. J of Neuroinflammation. 17(1):37 doi: 10.1186/s12974-020-1719-6.
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Acaz-Fonseca E, Ortiz-Rodriguez A, Azcoitia I, Garcia-Segura LM, Arevalo MA (2019) Notch signaling in astrocytes mediates their morphological response to an inflammatory challenge. Cell Death Discov, 5:85. doi: 10.1038/s41420-019-0166-6.
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Ortiz-Rodriguez A, Acaz-Fonseca E, Boya P, Arevalo MA, Garcia-Segura LM (2019) Lipotoxic Effects of Palmitic Acid on Astrocytes Are Associated with Autophagy Impairment. Mol Neurobiol, 56(3):1665-1680. doi: 10.1007/s12035-018-1183-9.
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Crespo-Castrillo A, Yanguas-Casás N, Arevalo MA, Azcoitia I, Barreto GE, Garcia-Segura LM (2018) The Synthetic Steroid Tibolone Decreases Reactive Gliosis and Neuronal Death in the Cerebral Cortex of Female Mice After a Stab Wound Injury. Mol Neurobiol, 55(11):8651-8667. doi: 10.1007/s12035-018-1008-x.
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Yanguas-Casás N, Crespo-Castrillo A, de Ceballos ML, Chowen JA, Azcoitia I, Arevalo MA, Garcia-Segura LM (2018). Sex differences in the phagocytic and migratory activity of microglia and their impairment by palmitic acid. Glia, 66(3):522-537. doi: 10.1002/glia.23263.
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Ruiz-Palmero I, Ortiz-Rodriguez A, Melcangi RC, Caruso D, Garcia-Segura LM, Rune GM, Arevalo MA (2016). Oestradiol synthesized by female neurons generates sex differences in neuritogenesis. Sci Rep, 6:31891. doi: 10.1038/srep31891.
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Acaz-Fonseca E, Duran JC, Carrero P, Garcia-Segura LM, Arevalo MA (2015). Sex differences in glia reactivity after cortical brain injury. Glia, 63(11):1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867.
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Arevalo MA, Azcoitia I, Garcia-Segura LM (2015). The neuroprotective actions of oestradiol and oestrogen receptors. Nat Rev Neurosci, 16(1):17-29. doi: 10.1038/nrn3856.
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Laboratorio de esteroides neuroactivos
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Tesis doctorales
- “Efecto del esteroide sintético Tibolona sobre la gliosis reactiva”. Andrea Crespo Castrillo. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. 2019. Calificación: Sobresaliente cum laude.
- “Regulación de la autofagia ante estímulos metabólicos en astrocitos”. Ana Ortiz Rodríguez. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. 2019. Calificación: Sobresaliente cum laude.
- “Papel de la Neurogenina 3 en las acciones neuritogénicas del estradiol en el hipocampo”. Isabel Ruiz Palmero. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad: Ciencias. 2016. Calificación: Sobresaliente cum laude.
- “Diferencias sexuales y regulación de la ruta de Notch durante la gliosis reactiva”. Estefanía Acaz Fonseca. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad: Ciencias. 2015. Calificación: Sobresaliente cum laude.
- “Efectos de la señalización de la Neurogenina 3 y su localización intracelular en el desarrollo de las neuronas del hipocampo”. Julia M. Simón Martín. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad Ciencias. 2011. Calificación: Sobresaliente cum laude.
- “Neuroglobin: molecular, cellular and biomedical aspects”. Elisabetta De Marinis. Universitá degli studi Roma Tre. Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali. 2011.
Docencia
- Máster en Neurociencia de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM-Instituto Cajal, CSIC)
Asignatura: NEUROBIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO CEREBRAL Y DE LAS ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO. Desde 2010 hasta la actualidad - Dirección de Trabajos Fin de Grado (TFG) y Trabajos Fin de Máster (TFM)
Universidad Complutense de Madrid, Universidad Autónoma de Madrid,
Universidad de Alcalá de Henares, Universidad de Milán.
Colaboraciones
- Julie A. Chowen. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid (España).
- Paloma Collado. Universidad Nacional de Educacion a Distancia (UNED) (España).
- Giancarlo Panzica. Università di Torino (Italia).
- Roberto C. Melcangi. Università degli Studi di Milano (Italia).
- Maria Marino. Universitá degli studi Roma Tre (Italia).
- María Julia Cambiasso. Instituto Ferreyra (INIMEC-CONICET-Universidad Nacional de Córdoba) (Argentina).
- Alejandro F. De Nicola. Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET- Universidad Nacional de Buenos Aires) (Argentina).
- María José Bellini. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP- CONICET-Universidad Nacional de La Plata) (Argentina).
- George Barreto. University of Limerick (Irlanda).
- Flavia Marques Ribeiro. Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)(Brasil).
- Tamas L. Horvath. Yale University (EEUU).
Proyectos
- Título del proyecto: Impacto del sexo y la edad sobre la función de la glía en el cerebro lesionado
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación, PID2020-115019RB-I00
Entidades participantes: Instituto Cajal. CSIC
Duración, desde: 9/2021 hasta: 8/2025 Cuantía de la subvención: 266.200 €
Investigador responsable: Mª Angeles Arévalo
- Título del proyecto: Implicaciones de la síntesis cerebral de estradiol para la neuroprotección: análisis de diferencias sexuales.
Entidad financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad, BFU2017-82754-R
Entidades participantes: Instituto Cajal. CSIC
Duración, desde: 2018 hasta: 2021 Cuantía de la subvención: 296.087 €
Investigador responsable: Luis M. García Segura y Mª Angeles Arévalo
- Título del proyecto: El hipotálamo como centro regulador del envejecimiento – terapia génica antiinflamatoria.
Entidad financiadora: EMHE-CSIC, MHE-200028
Entidades participantes: Instituto Cajal. CSIC & INIBIOLP-CONICET
Duración, desde: 2017 hasta: 2019 Cuantía de la subvención: 25.500 €
Investigador responsable: Mª Angeles Arévalo
- Título del proyecto: Alteraciones cerebrales inducidas por la dieta: diferencias sexuales y mecanismos protectores de las hormonas gonadales y la Tibolona.
Entidad financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad, BFU2014-51836-C2-1R
Entidades participantes: Instituto Cajal. CSIC
Duración, desde: 2015 hasta: 2017 Cuantía de la subvención: 320.000 €
Investigador responsable: Luis M. García Segura y Mª Angeles Arévalo
Centro de investigación en neurociencias dependiente del CSIC. Fundado en 1920 y dirigido en sus inicios por Santiago Ramón y Cajal. Referente mundial en el estudio del cerebro. Depositario del Legado Cajal.
Actividades