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Generación y degeneración neuronal en vertebrados

Generación y degeneración neuronal en vertebrados

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En nuestro grupo estamos interesados en la integración de los mecanismos de proliferación celular versus salida de ciclo y diferenciación que resultan en el proceso de neurogénesis, así como en el mantenimiento del estado postmitótico y la homeostasis neuronal. También estamos interesados en la desregulación de estos mecanismos y su asociación con patologías neurodegenerativas y envejecimiento.

Líneas de investigación

1. Aspectos funcionales y patológicos de la tetraploidía neuronal

El sistema nervioso normal posee poblaciones de neuronas de proyección tetraploides en distintos tejidos (Morillo et al., 2010; López-Sánchez et al., 2011; López-Sánchez y Frade, 2013). Estas neuronas son funcionales (López-Sánchez y Frade, 2013). Estamos interesados en definir los mecanismos moleculares involucrados en su generación (Morillo et al., 2010; Morillo et al., 2012) y su mantenimiento posterior (Ovejero-Benito y Frade, 2013; 2015), así como su papel en la fisiología normal del sistema nervioso (Frade, 2010) y los posibles cambios epigenéticos que pueden operar en ellas (Patiño-Parrado et al., 2017).
En concreto, estamos interesados en:

  • Analizar la capacidad endógena de las neuronas para realizar el ciclo celular (Frade y Ovejero-Benito, 2015; Walton et al., 2019).
  • Caracterizar los mecanismos moleculares que inducen la tetraploidización somática en las neuronas adultas, centrándonos en el papel del factor de crecimiento E2F4 y su fosforilación por la quinasa p38MAPK (Morillo et al., 2012).
  • Estudiar los cambios morfológicos y funcionales en las neuronas que sufren el proceso de tetraploidización neuronal, incluyendo los mecanismos compensatorios de expresión génica en las neuronas tetraploides y posibles cambios epigenéticos en estas neuronas.
  • Caracterizar los efectos patofisiológicos de la hiperploidización neuronal (Barrio-Alonso et al., 2018; 2020).
  • Verificar la participación de la tetraploidización somática neuronal en las enfermedades neurodegenerativas, centrándonos principalmente en la enfermedad de Alzheimer (López-Sánchez et al., 2017).
    2. Papel del factor de transcripción E2F4 en la homeostasis celular y tisular en el sistema nervioso: neurodegeneración y envejecimiento

    E2F4 es un factor de transcripción conocido tradicionalmente por su función en la regulación de la quiescencia en células proliferantes al que, recientemente, le ha sido asignado un papel relevante en el mantenimiento de la homeostasis celular y tisular (Ramón-Landreau et al., 2022). Trabajamos en el papel de la fosforilación de E2F4 en los residuos Thr248/Thr250 (Thr249/Thr251 en E2F4 humano) sobre su capacidad homeostática así como el uso de una forma mutante de E2F4 incapaz de ser fosforilada en dichos residuos (E2F4DN) como agente terapéutico multifactorial frente a la enfermedad de Alzheimer y al envejecimiento (López-Sánchez et al., 2021; 2022).

    Estamos interesados, por tanto, en:

    • Caracterizar los efectos de E2F4 sobre distintos aspectos de la función neuronal, incluyendo la transcripción y traducción, la función mitocondrial, la plasticidad sináptica, la proteostasis, el estrés oxidativo, el daño en el ADN, y la supervivencia neuronal.
    • Entender el mecanismo de acción de E2F4DN como agente terapéutico frente a la neurodegeración y el envejecimiento.
    3. Apoyo a Tetraneuron para el desarrollo de una terapia génica basada en la proteína E2F4DN frente a la enfermedad de Alzheimer

    La empresa biotecnológica Tetraneuron S.L., una spin-off de nuestro laboratorio que explota nuestra patente sobre el uso de E2F4DN para el tratamiento de enfermedades que cursan por tetraploidización somática, se encuentra actualmente realizando estudios preclínicos en roedores. Nuestro laboratorio da soporte científico en esta labor.

    Metodología más relevante

    Para llevar a cabo estas líneas de investigación se emplea un abordaje multidisciplinar basado en técnicas histológicas, bioquímicas, de biología molecular, de biología celular y citometría de flujo, así como la expresión de proteínas in vivo mediante vectores virales, la modificación genética en modelos animales, y los estudios de conducta. Como sistemas de trabajo usamos el ratón y material humano procedente de autopsias y donaciones.

      Personal 

      Jose María Frade 

      Investigador principal

      Noelia López Sánchez

      Investigadora postdoctoral

      Christina Sánchez-Puelles 

      Investigadora postdoctoral

      Morgan Ramón Landreau

      Investigadora predoctoral

      María José Román 

      Técnico de laboratorio

      Publicaciones 

      Cinco publicaciones más relevantes del grupo

      • López-Sánchez N, Garrido-García A, Ramón-Landreau M, Cano-Daganzo V y Frade JM (2021) E2F4-based gene therapy mitigates the phenotype of the Alzheimer’s disease mouse model 5xFAD. Neurotherapeutics 18: 2484-2503.
      • Patiño-Parrado I, García-Gómez A, López-Sánchez N y Frade JM (2017) Strand-specific CpG hemimethylation, a novel epigenetic modification functional for gene silencing. Nucl. Acids Res. 45: 8822–8834.
      • Formosa P, Ibañes M, Ares S y Frade JM (2012) Regulation of neuronal differentiation at the neurogenic wave front. Development 139: 2321-2329.
      • Morillo SM, Escoll P, de la Hera A, y Frade JM (2009) Somatic Tetraploidy in specific chick retinal ganglion cells induced by nerve growth factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107: 109-114.
      • Frade JM (2000) Unscheduled cell cycle re-entry induced by NGF precedes cell death in nascent retinal neurones. J. Cell Sci.113: 1139-1148.

      Publicaciones de los últimos 10 años

      • Sanz-García A, Sánchez Jiménez P, Granero-Cremades I, De Toledo M, Pulido P, Navas M, Fraga J, Frade JM, Pereboom D, Torres-Díaz CV, Ovejero-Benito MC (2022) Neuronal and astrocytic tetraploidy is increased in drug-resistant epilepsy. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2022: e12873.
      • Ramón-Landreau M, Sánchez-Puelles C, López-Sánchez N, Lozano-Ureña A, Llabrés-Mas AM y Frade JM (2022) E2F4DN transgenic mice: a tool for the evaluation of E2F4 as a therapeutic target in neuropathology and brain aging. Int. J. Mol. Sci. 23: 12093.
      • López-Sánchez N, Ramón-Landreau M, Trujillo C, Garrido-García A y Frade JM (2022) A mutant variant of E2F4 triggers multifactorial therapeutic effects in 5xFAD mice. Mol. Neurobiol. 59: 3016-3039.
      • Sánchez-Puelles C, Perea G y Frade JM (2021) E2F4DN-based gene therapy recovers long-term potentiation and hippocampal-dependent memory in homozygous 5xFAD mice. Alzheimers Dement. 17(Suppl.9): e057668.
      • López-Sánchez N, Garrido-García A, Ramón-Landreau M, Cano-Daganzo V y Frade JM (2021) E2F4-based gene therapy mitigates the phenotype of the Alzheimer’s disease mouse model 5xFAD. Neurotherapeutics 18: 2484-2503.
      • Frade JM (2021) 1920-2020 Instituto Cajal: cien años, cien logros/One hundred years, one hundred achievements. Ed. CSIC, Madrid. ISBN: 978-84-00-10863-2, eISBN: 978-84-00-10864-9
      • García JM, Boscá L, Casado M, Bernad A, Álvarez-Dolado M, Villa R, Nacher E, Sánchez A, Cano D, Veiga E, Rodríguez F, Albiol FJ, Llosá G, Ratera I, Frade JM, Zapata M, Tapia N y Merino R (2021) Advanced Therapies (Bachiller D, Serrano, MC; Coordinators). In: CSIC Scientific Challenges: towards 2030. Vol. 4. Challenges in Biomedicine & Health (Topic Coordinators: Delgado M and Moros M). Editorial CSIC, Madrid. pág 157-175. ISBN: 978-84-00-10744-4
      • Barrio-Alonso E, Fontana B, Valero M y Frade JM (2020) Pathological aspects of neuronal hyperploidization in Alzheimer’s disease evidenced by computer simulation. Front. Genet. 11:287.
      • Walton CC, Zhang W, Patiño-Parrado I, Barrio-Alonso E, Garrido JJ y Frade JM (2019) Primary neurons can enter M-phase. Sci. Rep. 9: 4594. IF (2019): 3,998.
      • Villoslada P, Vila G, Colafrancesco V, Moreno B, Fernandez-Diez B, Vazquez R, Pertsovskaya I, Zubizarreta I, Pulido-Valdeolivas I, Messeguer J, Vendrell-Navarro G, Frade JM, López-Sánchez N, Teixido M, Giralt E, Masso M, Dugas JC, Leonoudakis D, Lariosa-Willingham KD, Steinman L y Masseguer A. (2019) Axonal and myelin neuroprotection by the peptoid BN201 in brain inflammation. Neurotherapeutics 16: 808-827.
      • Barrio-Alonso E, Hernández-Vivanco A, Walton, CC, Perea G y Frade JM (2018) Cell cycle reentry triggers hyperploidization and synaptic dysfunction followed by delayed cell death in differentiated cortical neurons. Sci. Rep. 8: 14316. IF (2018): 4,122.
      • López-Sánchez N y Frade JM (2017) A mutant form of E2F4 prevents neuronal tetraploidization and cognitive deficits in 5xFAD mice without affecting A Alzheimers Dement. 13 (Supplement): P659–P661.
      • Patiño-Parrado I, García-Gómez A, López-Sánchez N y Frade JM (2017) Strand-specific CpG hemimethylation, a novel epigenetic modification functional for gene silencing. Nucl. Acids Res. 45: 8822–8834.
      • López-Sánchez N, Fontán-Lozano A, Pallé A, González-Álvarez V, Rábano A, Trejo JL y Frade JM (2017) Neuronal tetraploidization in the cerebral cortex correlates with reduced cognition in mice and precedes and recapitulates Alzheimer’s-associated neuropathology. Neurobiol. Aging 56: 50-66.
      • Frade JM y López-Sánchez N (2017) Neuronal tetraploidy in Alzheimer and Aging. Aging 9: 2014-2015.
      • Frade JM y Gage FH (2017) Genomic Mosaicism in neurons and other cell types. Springer Nature, New York. ISBN: 978-1-4939-7279-1 (eBook ISBN 978-1-4939-7280-7).
      • López-Sánchez N, Patiño-Parrado I y Frade JM (2017) Quantification, isolation, and subsequent epigenetic analysis of tetraploid neurons by flow cytometry. In: Genomic Mosaicism in neurons and other cell types (Eds. Jose M. Frade and Fred H. Gage). Springer Nature, Nueva York, pág. 57-80.
      • Slaninová I, López-Sánchez N, Šebrlová K, Vymazal O, Frade JM y Taborská E (2016) Introduction of Macarpine as a novel cell-permeant DNA dye for live cell imaging and flow cytometry sorting. Biol. Cell 108: 1-18.
      • Ovejero-Benito MC y Frade JM (2015) p27Kip1 participates in the regulation of endoreduplication in differentiating chick retinal ganglion cells. Cell Cycle 14: 2311-2322.
      • López-Sánchez N y Frade JM (2015) Flow cytometric analysis of DNA synthesis and apoptosis in the central nervous system using fresh cell nuclei. Methods Mol. Biol. 1254: 33-42.
      • Frade JM y Ovejero-Benito MC (2015) Neuronal cell cycle: the neuron itself and its circumstances. Cell Cycle 14: 712-720.
      • Galan A, Dergham P, Escoll P, de la Hera A, D’Onofrio PM, Magharious MM, Koeberle PD, Frade JM y Saragovi HU (2014) Neuronal injury external to the retina rapidly activates retinal glia, followed by elevation of markers for cell cycle re-entry and death in retinal ganglion cells. PLoS One 9: e101349.
      • López-Sánchez N, Ovejero-Benito MC, Rodríguez-Ruiz C y Frade JM (2014) NGF/p75NTR in cell cycle  and neuronal tetraploidy. En: Handbook of Neurotoxicity (Ed. Richard Kostrzewa). Springer Verlag, Heidelberg, pág. 1877-1897.
      • López-Sánchez N y Frade JM (2013) Genetic evidence for p75NTR-dependent tetraploidy in cortical projection neurons from adult mice. J. Neurosci. 33: 7488-7500. IF (2013): 6,747.
      • Ovejero-Benito MC y Frade JM (2013) Brain-derived neurotrophic factor-dependent cdk1 inhibition prevents G2/M progression in differentiating tetraploid neurons. PLoS One 5: e64890.
      • López-Sánchez N y Frade JM (2013) Cell Cycle Analysis in the Vertebrate Brain Using Immunolabeled Fresh Cell Nuclei. Bio-protocol 3(22): e973. http://www.bio-protocol.org/e973
      • Formosa-Jordan P, Ibañes M, Ares S y Frade JM (2013) Lateral inhibition and neurogenesis: novel aspects in motion. Int. J. Dev. Biol. 57: 341-350.

      Contacto

      Dónde encontrarnos

      Laboratorio de generación y degeneración neuronal en vertebrados

      Instituto Cajal CSIC. Avda. Doctor Arce, 37. 28002. Madrid

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      +34 915 854 740 / 4 653

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      frade@cajal.csic.es

      Otros 

      Tesis Doctorales

      • Doctorando: Noelia López Sánchez
        Título: Supervivencia frente a la privación trófica en líneas tumorales neurales:
        activación mitocondrial de JNK.
        Universidad: U.A.M. (Facultad de Ciencias).
        Programa de Doctorado: Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina.
        Fecha: 3 de mayo de 2006.
        Calificación: Sobresaliente “cum laude”.
      • Doctorando: Elsa Cisneros Niño
        Título: Regulación de la capacidad neurogénica de los precursores neurales de los vertebrados durante el ciclo celular.
        Universidad: Universidad de Alcalá (Facultad de Medicina).
        Programa de Doctorado: Fisiología.
        Fecha: 19 de octubre de 2007.
        Calificación: Sobresaliente “cum laude”.
      • Doctorando: María del Carmen Ovejero Benito
        Título: Regulación del mantenimiento de la tetraploidía en las células ganglionares de la retina de pollo.
        Universidad: U.A.M. (Facultad de Medicina).
        Programa de Doctorado: Neurociencia.
        Fecha: 21 de noviembre de 2013.
        Calificación: Sobresaliente “cum laude”.
      • Doctorando: Iris Patiño Parrado
        Título: Caracterización del estado de metilación en citosinas en las neuronas tetraploides de la corteza cerebral murina.
        Universidad: U.A.M. (Facultad de Ciencias).
        Programa de Doctorado: Biociencias moleculares.
        Fecha: 15 de enero de 2018.
        Calificación: Sobresaliente “cum laude”.
      • Doctorando: Chaska Walton Enríquez
        Título: Mitotic biology of primary neurons.
        Universidad: U.A.M. (Facultad de Ciencias).
        Programa de Doctorado: Biociencias moleculares.
        Fecha: 22 de noviembre de 2018.
        Calificación: Sobresaliente “cum laude”.
      • Doctorando: Estíbaliz Barrio Alonso
        Título: Reactivación del ciclo celular en neuronas y disfunción sináptica: un nuevo concepto en la enfermedad de Alzheimer.
        Universidad: U.A.M. (Facultad de Ciencias).
        Programa de Doctorado: Biociencias moleculares.
        Fecha: 1 de marzo de 2019.
        Calificación: Sobresaliente “cum laude”.
      • Doctorando: Morgan Ramón Landreau
        Título: Modulación de la respuesta inmune por la expresión neuronal de E2F4DN en el cerebro del modelo murino de Alzheimer 5xFAD.
        Universidad: U.A.M. (Facultad de Ciencias).
        Programa de Doctorado: Biociencias moleculares.
        Fecha: 3 de febrero de 2023.
        Calificación: Sobresaliente “cum laude”.

      Patentes

      • Método para determinar el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Oficina Española de Patentes y Marcas (Patente Nº 2 598 885; fecha: 02/10/2017). U.S. Patent No. US11047867B2. Fecha de concesión: 29/06/2021. Japan Patent No. JP6974184B2. Fecha de concesión 01/12/2021. EU Patent No. EP3318874B1. Fecha de concesión: 09/09/2020. Explotada por Tetraneuron, S.L (propietaria del 50%).
      • Fosforilación en los residuos Thr-248 y/o Thr-250 del factor de transcripción E2F4 como diana terapéutica en procesos patológicos que cursan por poliploidía somática. Oficina Española de Patentes y Marcas (Patente Nº 2409779; fecha: 17/02/2014). U.S. Patent No. US9567384B2. Fecha de concesión: 14/02/2017. Japan Patent No. JP6100276B2. Fecha de concesión 27/01/2017. EU Patent No. EP2783696B1. Fecha de concesión: 09/08/2018. Explotada por Tetraneuron, S.L (propietaria del 50%).
      • Procedimiento de optimización de los oligonucleótidos y de las condiciones de amplificación mediante PCR para RACE (5’ and 3’-Rapid Amplification of cDNA Ends). Oficina Española de Patentes y Marcas (Nº Patente: 200301290).

      Spin-offs

      Colaboraciones

      • Colaboración con la Prof. Isabel Medina (Instituto de Investigaciones Marinas, CSIC) en la regulación por E2F4DN de la oxidación lipídica y proteica asociadas al envejecimiento.
      • Colaboración con el Prof. Antonino Cattaneo (European Brain Research Institute, Rome) y el Prof. Xin-Fu Zhou (University of South Australia) en tetraploidía neuronal en modelos murinos de Alzheimer.
      • Colaboración con el Prof. Yves-A. Barde (Biozentrum, Basel) en señalización promovida por Trk/p75NTR.
      • Colaboración con el Prof. Kazuaki Yoshikawa (Osaka University) función de las proteínas MAGE y la regulación del clclo celular mediada por p75NTR.
      • Colaboración con la Dra. Dominique Morello (CNRS-Université Paul Sabatier, Toulouse) en la estabilización de los mRNAs de los genes neurogénicos en los precursores neuronales durante la mitosis.
      • Colaboración con el Dr. Antonio de la Hera (CSIC-Universidad de Alcalá). Colaboramos en el análisis de la tetraploidización neuronal.
      • Colaboración con el Dr. Miguel Ángel Cuadros (Universidad de Granada) en la implicación de p75NTR en distrofias hereditarias de retina.
      • Colaboración con el Dr. Saúl Ares (Max-Planck-Institut für Physik komplexer Systeme) y la Dra. Marta Ibáñez (Universidad de Barcelona) en modelos matemáticos sobre neurogénesis.
      • Colaboración con el Dr. Pablo Villoslada (IDIBAPS) en el análisis de agonistas específicos de p75NTR.

      Divulgación

      • Charla en I.E.S. Pradolongo a estudiantes de 4º ESO y 2º Bachicherato, Madrid, 15 de marzo de 2023.
      • Coordinación de visita de estudiantes de 1º Bachicherato (I.E.S. Pradolongo) al Instituto Cajal. Madrid, 13 de marzo de 2023.
      • Entrevista, Programa “Hoy Por Hoy Madrid”, Cadena Ser, 17 de enero de 2023. https://cadenaser.com/cmadrid/2023/01/17/la-compania-madrilena-tetraneuron-desarrolla-una-nueva-terapia-genica-contra-el-alzheimer-radio-madrid/
      • Frade JM (2022) Nuevos vientos para atajar la enfermedad de Alzheimer. Farmabiotec 5: 64-65. https://www.farmabiotec.com/revistas/numero-4-invierno-2022-2022
      • Frade JM (2022) La terapia génica podría ser clave en la cura del Alzheimer. elEconomista.es – Sanidad (https://revistas.eleconomista.es/sanidad/2022/septiembre/la-terapia-genica-podria-ser-clave-en-la-cura-del-alzheimer-MP11964109). 31 de agosto de 2022.
      • Frade JM (2022) Alzhéimer y terapia génica. Gaceta Médica (https://gacetamedica. com/opinion/alzheimer-y-terapia-genica). 8 de julio de 2022.
      • Frade JM (2022) Una necesaria cura para el alzheimer. New Medical Economics (https://www.newmedicaleconomics.es/en-profundidad/una-necesaria-cura-para-el-alzheimer). 11 de mayo de 2022.
      • «Nuevos avances en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. El papel de la terapia génica», Mesa Redonda en Farmaforum 2022 (VIII Foro de la Industria Farmacéutica Biofarmacéutica y Tecnologías de Laboratorio), Madrid, 5 de octubre de 2022.
      • Entrevista, Dirigentesdigital.com, https://dirigentesdigital.com/economia/la-biotecnolo gia-espanola-frente-al-alzheimer, 25 agosto 2022.
      • Entrevista, Farmabiotech (páginas 26-28), https://www.farmabiotec.com/revistas/ numero-2-verano-2022.
      • Entrevista, Programa “Entre Probetas”, Radio 5, 31 de mayo de 2022. https://www.rtve.es/play/audios/entre-probetas/entre-probetas-comunidad-decidida-contra-alzheimer/6563568/
      • Entrevista, Programa “Emprende”, RTVE 24 horas, 9 de mayo de 2022.
      • Coordinador Ciclo de Cien Tweets del Instituto Cajal, Cien años, cien logros/One hundred years, one hundred achievements, 2020.
      • Presidente del Comité de Organización de los Actos del Centenario del Instituto Cajal, 2020.
      • Entrevista sobre Centenario del Instituto Cajal, Programa “Memoria de delfín”, RNE, 18 de julio de 2020. https://www.rtve.es/radio/20200716/fado-alma-del-pueblo-portugues/2028901.shtml
      • Participación en Jornadas de Puertas Abiertas del Instituto Cajal, 21-23 de febrero de 2020.
      • “La Medicina Personalizada”, Mesa Redonda en las Jornadas “Mañana empieza hoy”, IFEMA, Madrid, 12 de junio de 2019.
      • Frade JM (2016) Tras los orígenes de la enfermedad de Alzheimer. Blog Fundación Areces. Ver en www.fundacionareces.es
      • Frade JM (2013) Duplicación del ADN en las neuronas: hacia una nueva visión de la enfermedad de Alzheimer.
        Conferencia en el contexto del Mes Europeo del Cerebro 2013. Toledo, 14 de mayo de 2013.
      • Frade JM (2013) El factor de crecimiento nervioso seis décadas después (Especial Rita Levi-Montalcini). Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular.
        Ver en www.sebbm.es
      • Frade JM (2012) Exposición “Galería de Retratos Mujeres en Bioquímica” que incluye el perfil biográfico de Rita Levi-Montalcini. Vicerrectorado de Investigación de la Universidad de Sevilla, Pabellón de Brasil. 17 de septiembre de 2012-17 de octubre de 2012.
      • Frade JM (2012) Tetraploidía neuronal y Alzheimer. Mesa Redonda sobre la Enfermedad de Alzheimer. Universidad Complutense de Madrid. Semana del Cerebro. Madrid, 21 de marzo de 2012.
      • Frade JM (2012) Perfil biográfico de Rita Levi-Montalcini. En el contexto del papel desempeñado por las mujeres científicas a lo largo del último siglo. Página web de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular.
        Ver en www.sebbm.es
      • Frade JM (2011) El Suicidio Celular Como Necesidad Vital. Ciclo de Conferencias “Dos Días de Ciencia”. Cajastur y la Ciencia. Centro Cultural Cajastur. Oviedo, 25 de abril de 2011.
      • Frade JM (2010) Sortilina y su papel en la señalización del receptor de neurotrofinas p75NTR.
        Implicaciones en retinosis pigmentaria. VISION 35: 17-20.
      • Frade JM (2008) Retinosis pigmentaria y muerte celular de fotorreceptores mediada por proNGF. ¿Una nueva vía terapéutica. VISION 33: 14-16.
      • Frade JM (2007) Modelos experimentales de distrofias retinianas y apoptosis inducida por el receptor p75NTR. VISION 31: 6-7.
      • Frade JM (2007) Zellen, hört die Signale! En: Gehirn&Geist, vol. 5/2007, pág. 66-71.
      • Frade JM (2006) El conocimiento de los mecanismos degenerativos de los fotorreceptores facilitará el diseño de agentes terapéuticos contra las distrofias retinianas. VISION 28: 10-11.
      • Frade JM (2005) Las neurotrofinas y sus receptores. En: MENTE Y CEREBRO, vol. 14, pág. 10-15.
      • Frade JM (2002) Sigue el desarrollo de un embrión a través de una lupa. En: II Feria Madrid por la Ciencia, pág. 195. Comunidad de Madrid. Ediciones SM, Madrid.

      Centro de investigación en neurociencias dependiente del CSIC. Fundado en 1920 y dirigido en sus inicios por Santiago Ramón y Cajal. Referente mundial en el estudio del cerebro. Depositario del Legado Cajal.

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